FIORI RARI

Le Fonds philanthropique Fiori Rari, soutient à la fois le laboratoire du Dr Stefano Berto à la MUSC (États-Unis) et le laboratoire de la Dre Chiara Verpelli du CNR de Milan, qui travaille sur les échantillons cellulaires.

Voici le projet scientifique du CNR afin de comprendre concrètement le type de travail qu'ils réalisent.

Le CNR, Institut de neurosciences est un centre d’excellence du Conseil National (italien)de la Recherche dédié à l'étude du système nerveux, de la recherche fondamentale à la médecine translationnelle. La mission de l'Institut est de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires à l'origine des maladies neurologiques et neuropsychiatriques, en promouvant le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les valeurs qui guident l'activité de l'Institut sont l'innovation scientifique, la collaboration interdisciplinaire, la rigueur méthodologique, le partage des connaissances et l'engagement en faveur de l'amélioration de la qualité de vie des patients et de leurs familles.

‍IL1RAPL2 (Interleukin-1 Receptor Accessory Protein-Like 2) appartient à la famille IL1RAPL de molécules d'adhésion synaptique, étroitement apparentée à IL1RAPL1, un gène déjà bien connu pour son implication dans la déficience intellectuelle et l'autisme. Malgré cette forte ressemblance structurale, la fonction neuronale d'IL1RAPL2 reste encore peu explorée et sa contribution aux troubles du neurodéveloppement est mal comprise. Un variant faux-sens identifié chez un patient représente une occasion unique d'évaluer directement sa pertinence pathogénique dans un contexte cellulaire humain.

Ce projet a pour objectif de déterminer si la mutation IL1RAPL2 p.E624K altère le développement synaptique et la fonction neuronale, à l'aide de neurones humains dérivés du patient.

En particulier, nous nous proposons de :
· définir l'impact de la mutation sur la maturation neuronale et la formation des synapses ;
· identifier les voies moléculaires altérées par le dysfonctionnement d'IL1RAPL2.

Les résultats de notre étude sont essentiels pour le développement de thérapies destinées aux patients atteints de cette pathologie rare et peu étudiée.

Voici en revanche le projet du Dr Berto à la Medical University of South Carolina :

Ce projet a pour objectif d'étudier le rôle d'IL1RAPL2 dans la fonction synaptique et les troubles neurodéveloppementaux, en particulier le trouble du spectre de l'autisme (TSA) et la déficience intellectuelle (DI).

‍Objectif 1 : il explorera comment la perte d'IL1RAPL2 influence la densité des épines dendritiques, le développement synaptique et l'activité neuronale dans des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) humaines, à l'aide de techniques avancées d'imagerie, d'électrophysiologie et de transcriptomique. En outre, une mutation associée au TSA sera modélisée et son impact sur la fonction protéique et la connectivité neuronale sera examiné.

‍Objectif 2 : il utilisera un modèle murin Il1rapl2 knockout conditionnel (cKO) de nouvelle génération pour évaluer comment la perte d'IL1RAPL2 altère les circuits corticaux, la complexité dendritique, la transmission synaptique et le comportement. La transcriptomique spatiale sera employée pour cartographier les altérations au niveau des circuits dans le cerveau.

‍Objectif 3 : il testera si la thérapie par oligonucléotides antisens (ASO) peut restaurer les déficits synaptiques et comportementaux causés par l'haploinsuffisance d'IL1RAPL2 due à la mutation faux-sens p.E624K. Le projet vise à développer et optimiser des ASO afin d'augmenter l'expression d'IL1RAPL2 et à en évaluer le potentiel thérapeutique, tant dans des modèles murins que dans des neurones dérivés d'iPSC humaines, dans le but d'offrir une stratégie ciblée pour corriger les dysfonctionnements synaptiques et comportementaux associés aux mutations d'IL1RAPL.